Бензодиазепины в анестезиологии

Таблицы

Таблица 1. Формы ГАМК_A-рецепторов, найденные в нервной системе

Таблица 2. Свойства ГАМК_A-рецепторов

Способ применения и дозировка

Внутривенные и внутримышечные инъекции Диазепама делаются в условиях стационара медиками или при необходимости специалистами скорой помощи.

Ректальное введение возможно в домашних условиях, как и прием таблеток внутрь. Препарат используют строго по назначению врача, дозировки колеблются от 0,5 до 60 мг в сутки. Количество препарата 2-15 мг/сутки оказывает стимулирующее воздействие, дозировки превышающее 15 мг, оказывают седативный эффект.

Таблетки по 5 мг и 10 мг

В первые сутки назначают по 2 мг трижды за 24 часа. При отсутствии побочных проявлений принимают при:

1. 1. Неврологических расстройствах (неврозах, ипохондрии, истерии, фобии) 6-10 мг 3 раза в сутки. Продолжительность — до излечения.
   2. Мышечных спазмах (радикулитах, артралгии, вертебральном синдроме) по 5 мг 2-4 раза в сутки до выздоровления.
   3. Высоком давлении (артериальной гипертензии), стенокардии по 5 мг трижды в сутки на постоянной основе. При гипертоническом кризе — дополнительно 5 мг под язык. В этом случае используют таблетки без оболочки.
   4. Инфаркте по 5 мг 3 раза в сутки. При повышенной тревожности больного — по 10 мг на прием. Курс лечения — по показаниям.
   5. Климаксе 2-5 мг через 12 часов в течение 30 дней.
   6. Тревожно-депрессивном синдроме. По 5-10 мг 3-4 раза в сутки, 10-15 дней.
   7. Бессоннице. По 10-15 мг за 30 минут до отхода ко сну. Курс лечения — до 30 дней

Ампулы с раствором по 2 мл

Внутримышечные инъекции используют как первоначальное лечение:

1. 1. При мышечных спазмах — единоразово 10 мг.
   2. При инфаркте — единоразово 10 мг.
   3. При тревожно-депрессивном синдроме допускается внутривенное введение до 2 мг/кг веса до купирования основной симптоматики.

Ректальные свечи

Используют при эпилептическом синдроме, для лечения детей и пациентов пожилого возраста.

Эффективны при эректильной мужской дисфункции, хорошо расслабляют мускулатуру, обезболивают область простаты, назначается также в комплексе с Триандолом.

Клизмы и микроклизмы

Используют только в сложных случаях:

1. 1. При напряжении, столбняке, фебрильных судорогах — 1 клизма в начале приступа.
   2. Перед операцией — 1-2 клизмы вечером или за 1 час до процедуры.
   3. После операции — 1 клизма.
   4. При эпилепсии — 1 клизма в начале приступа.
   5. При увеличении мышечного напряжения — 1-2 клизмы в начале лечения.

Повышенный риск депрессии

Было заявлено, что бессонница может вызывать депрессию, из-за чего предполагается, что средства от бессонницы могут помочь при лечении депрессии. Тем не менее, анализ данных клинических испытаний, представленных FDA в отношении золпидема, залеплона и эсзопиклона, показал, что эти седативные снотворные средства больше, чем в два раза, увеличивают риск развития депрессии, по сравнению с плацебо. Снотворные средства, таким образом, могут быть противопоказаны пациентам, страдающим или подверженным риску депрессии. Снотворные средства скорее приводят к депрессии, чем избавляют от нее. Исследования показали, что у долгосрочных пользователей седативных снотворных средств наблюдается заметно повышенный риск самоубийств, а также общее увеличение риска смертности. С другой стороны, было установлено, что когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) при бессоннице улучшает качество сна и общее психическое самочувствие.

Производные 1,4 — бензодиазепина

Большинство анксиолитиков бензодиазепиновой структуры являются производными 1,4-бензодиазепина (рисунок 1.1, 1.2). Основа химической структуры бензодиазепинов состоит из бензольного кольца, соединенного с семичленным гетероциклическим кольцом, содержащим два атома азота (диазепин) в позициях 1 и 4. Все используемые в клинике производные бензодиазепина имеют также второе бензольное кольцо, присоединенное к углероду в позиции 5. Для проявления активности существенным является наличие галогена или нитрогруппы в 7 положении. Некоторые соединения группы бензодиазепинов содержат в молекуле остаток 1,5-бензодиазепина (клобазам) или 2,3-бензодиазепина (тофизопам) .

Рисунок 1.1 — 3Н-1,4-Бензодиазепин

Рисунок 1.2 — 1Н-1,4-Бензодиазепин

В структуре производных бензодиазепина имеется азометиновая группа — атом углерода C₅ соединенный с атомом азота N₄ двойной связью.

В соответствии с заместителями в диазепиновом кольце бензодиазепины можно классифицировать следующим образом:

— 2-кето-бензодиазепины содержат кето-группу при атоме углерода в позиции 2 (диазепам, дикалия клоразепат, флуразепам и др.);

— 3-гидрокси-бензодиазепины содержат гидрокси-группу при атоме углерода в позиции 3 (оксазепам, лоразепам, темазепам);

— триазолобензодиазепины содержат триазоловое кольцо, соединенное с диазепиновым кольцом через атом азота в положении 1 и атом углерода в положении 2 (алпразолам, триазолам, эстазолам) .

Возможно наличие и других дополнительных заместителей в структуре бензодиазепина, например, имидазо-группа (мидазолам) и др.

В таблице 1.1 приведены некоторые представители производных 1,4-бензодиазепина.

Таблица 1.1

Производные 1,4-бензодиазепина

В связи с легкой замещаемостью радикалов по различным положениям в молекуле бензодиазепина было синтезировано и исследовано более 3 тысяч соединений, из которых несколько десятков зарегистрированы в различных странах в качестве лекарственных средств .

Бензодиазепины

Бензодиазепины – психоактивные вещества, которые оказывают на ЦНС тормозящее действие, а, точнее, обладают снотворным, противотревожным, седативным, релаксирующим, противосудорожным эффектом. Все бензодиазепины являются представителями группы депрессантов ЦНС.

В медицине бензодиазепины нашли свое применение в лечении и симптоматическом действии в отношении:

• эпилепсии;
• бессонницы;
• тревожных расстройств;
• спазмов в мышцах;
• абстинентного синдрома от алкоголя, наркотиков.

Препараты широко используются в практике лечения наркозависимости от опиатов (в первые дни для снятия ломки), амфетаминов, а также при панических атаках, спровоцированных приемом галлюциногенов. Как ни странно, свойства бензодиазепинов наркозависимые чаще используют не для излечения, а для получения кайфа, поскольку препараты обладают наркотическим эффектом.

Группа бензодиазепинов была создана еще в 1955 году, а к 1959 году стали продаваться в аптеках (первый препарат назывался Валиум). Медики изначально встретили эту группу препаратов с энтузиазмом, она во многом заменила барбитураты. Но к 80-м годам был выявлен серьезный побочный эффект – лекарства вызывали зависимость. Согласно исследованиям, бензодиазепины при долгом употреблении повреждают головной мозг аналогично тому, как это делает алкоголь при злоупотреблении. Именно из-за того, что по действию препараты похожи на наркотик, продаются они только по рецепту врача и назначаются ограниченно.

Представители группы бензодиазепинов, которые предпочитают употреблять наркоманы, таковы:

• Нордиазепам;
• Феназепам;
• Диазепам;
• Лоразепам;
• Нозепам;
• Квазепам;
• Ксанакс;
• Либриум;
• Серакс и многие другие.

Среди «аптечных наркотиков», которые оказывают влияние на работу центральной нервной системы, именно бензодиазепины, включая и транквилизаторы, выписываются людям чаще всего, а затем употребляются далеко не по назначению. Рецепты на лекарства обычно многократно подделываются, при этом зависимые пользуются недобросовестным отношением к их проверке во многих аптеках.

Абстинентный синдром

Отмена производных бензодиазепина часто сопровождается формированием абстинентного синдрома с преобладанием соматоневрологических и психических расстройств. Тяжелая дисфория, подавленное настроение, двигательное беспокойство, тревожность, нарушения сна сопровождаются вегетативными изменениями — тахикардией, гипергидрозом, гипертермией, рвотой, головными болями и отсутствием аппетита.

При отмене бензодиазепинов выделяют четыре вида острых психозов:

• делириозный синдром с двигательной ажитацией, нарушениями артикуляции и координации, снижением стимулов/влечения
• шизофреноподобный синдром с параноидальным мышлением и галлюцинозом
• тревожно-депрессивный синдром с бегством от реальности
• психоз с феноменом деперсонализации (искаженное отношение к окружающей действительности, суетливость) и причудливыми ощущениями изменения тела в пространстве, оптическими искажениями, повышенной световой чувствительностью

Средняя продолжительность абстиненции после отмены бензодиазепинов составляет 2 недели, реже от 1 до 6 месяцев. Медленное снижение дозы препаратов в течение нескольких недель позволяет избежать синдрома отмены. Также рекомендуется подключить методы поддерживающей психотерапии.

Побочные эффекты

Большинство побочных действий от данной группы препаратов обусловлено их седативным, а также расслабляющим действием. Так как концентрация внимания у наркомана серьезно снижается, это чревато тяжелыми последствиями – травмами, ушибами. Усугубляет ситуацию сонливость, головокружения. Если человек в подобном состоянии сядет за руль, высок риск ДТП, часто – со смертельным исходом.

Долгий прием бензодиазепинов сильно снижает качество половой жизни, ухудшает зрение, возможно уменьшение сердечного выброса, замедление перемещения еды по ЖКТ. Зафиксированы случаи токсического поражения печени (лекарственный гепатит), развития хронической бессонницы, тремора, сыпи на коже, повышения веса, хронической гипотензии. Возможная антероградная амнезия, мышечная слабость, изменение гормонального фона. Чем более срок потребления наркотика, тем выше опасность депрессий и суицидальных мыслей, развития панических состояний и прочих нарушений психики.

Изредка возникают и аномальные побочные эффекты, которые не свойственны препаратам данной группы. Впрочем, при приеме большой дозы, что практикуют наркоманы, они вполне возможны:

• Немотивированная агрессия;
• Судороги;
• Импульсивное поведение.

Чаще всего плохой исход наступает у наркоманов, уже страдающих разнообразными нарушениями психики и расстройствами личности. В большинстве случаев это наблюдается при полинаркомании.

Остальные препараты

«Флуразепам» используют при лечении бессонницы. Это лекарственное средство помогает людям быстрее засыпать, а также снижает количество пробуждений за ночь, увеличивая таким образом общую продолжительность сна. В рамках дозирования следует принимать до 30 мг препарата непосредственно перед сном.

«Мидазолам» выпускают в виде таблеток либо раствора для внутривенного, а также внутримышечного введения. Назначают это лекарство для непродолжительного лечения бессонницы у пациентов. Принимать это лекарство нужно внутрь. При бессоннице средняя доза не должна превышать 15 мг в день. Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разжевывая. Бензодиазепины со снотворным действием — очень популярное средство терапии.

«Ниметазепам» реализуется в аптеках в форме таблеток по 5 мг. Назначается этот препарат для борьбы с расстройствами сна, неврозами и шизофренией. Применять представленное лекарство следует один раз в день за полчаса до сна. Суточная норма для взрослых составляет от 5-10 мг в день. Детям разрешено до пяти миллиграмм в сутки.

«Триазолам» — аналог «Феназепама», также его назначают для борьбы с бессонницей. Выпускается препарат в таблетках. Следует отметить, что продолжительность приема данного средства не должна превышать три месяца. Максимальная дозировка — 1 мг за полчаса до сна.

«Нитразепам» эффективно справляется с такими явлениями, как судороги и бессонница. Назначается это лекарство в роли снотворного средства. Его следует употреблять до 5 мг один раз в день за полчаса перед сном.

Зависимость от бензодиазепинов

Даже используя препарат в лечебных целях, можно обеспечить себе зависимость. Причем бензодиазепиновая зависимость бывает психической и физической. Чтобы избежать подобного исхода, стоит строго придерживаться назначения врача.

Употребление большого количества лекарства может привести к передозировке. Ее симптомами является:

• расширение зрачков;
• ослабление пульса;
• обильное потоотделение;
• спутанность сознания;
• слабое дыхание.

При запущенных ситуациях больной может впасть в кому. При появлении подобных симптомов необходимо вызвать скорую помощь. Проводит лечение от зависимости нужно в специализированных учреждениях. Квалифицированные врачи, назначат соответствующую терапию. Обычно она включает в себя комплекс мероприятий.

Бензодиазепины зависимость вызывают быстро, а если пациент злоупотребляет такими таблетками, то симптомы будут следующими:

• Сбои в речи, она становится малопонятной.
• Потеря в пространстве и времени.
• Головокружение.
• Сонливость.
• Сбои концентрации.
• Ухудшение аппетита.
• Тошнота.
• Нарушение зрения.
• В редких случаях судороги.
• Бред.
• Кошмары во время сна.

Бензодиазепины зависимость.

   Доказано, что на развитие зависимости от бензодиазепинов, больше влияет не длительность приёма лекарства, а существенное превышение рекомендованной суточной дозы лекарства. То есть, если очень долго принимать феназепам, диазепам или алпразолам в небольшой дозе, тогда риск развития зависимости и синдрома отмены очень низкий. Но, не смотря на это, человека, который принимает бензодиазепиновые транквилизаторы больше 3-х месяцев, принято считать наркоманом.

   Главный фактор в формировании лекарственной зависимости это особенности личности пациента, который применяет эти лекарства, а не свойства препарата. Наркоманы принимают сильные бензодиазепины, для ощущения неземного удовольствия — «кайфа», в бесконтрольно больших количествах, постоянно наращивая дозировку. Такое поведение очень быстро приводит к формированию лекарственной зависимости, а также формирует синдром отмены. Это характерно, в основном, для молодых людей, которые бездумно нарушают инструкции по применению препаратов. Они, для усиления эффекта, одновременно принимают транквилизаторы и алкоголь, который категорически противопоказан при лечении бензодиазепинами.

   Пациент с ВСД принимает постоянные небольшие дозы лекарства, и старается скорее снизить дозировку и прекратить лечение, чем повысить её и удлинить курс лечения. Любое уменьшение дозы или отмена лекарства, приводят к возврату основного заболевания, что воспринимается как лекарственная зависимость от психотропных препаратов. Поэтому, некоторые неприятности, которые возникают при лечении бензодиазепинами и их отмене, не должны называться зависимостью, а побочное действие транквилизаторов при лечебном их применении практически отсутствует.

Побочные эффекты

Применение Диазепам может вызывать следующие побочные действия:

• быстрая утомляемость, слабость, вялость; снижение концентрации внимания, головокружение;
• дезориентация в пространстве, спутанность сознания;
• притупление эмоций, ухудшение памяти, галлюцинации, слезливость, эйфория, эмоциональная лабильность, психомоторное возбуждение;
• бесконтрольные движения, тремор конечностей;
• угнетение кроветворной функции, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз;
• снижение АД, тахикардия;
• одышка;
• тошнота, изменение аппетита, рвота, запоры, изжога, булемия, анорексия;
• токсическое поражение печени;
• привыкание.

При лечении категорически запрещено употребление алкоголя. Препарат входит в группу сильнодействующих веществ и должен храниться в недосягаемом месте для детей. 

Механизм действия и показания

Фармакологические свойства бензодиазепинов

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда оказывают воздействие на особые рецепторы головного мозга (называемые ГАМК-рецепторами), вместе с тем повышают совместимость гамма-масляной кислоты с нейронами. Следствием становится подавление возбудимости нервных клеток, уменьшается взаимодействие между ними, что проявляется в тормозящем эффекте на многие функции мозга.

Активация препаратом различных типов ГАМК-рецепторов в отделах мозга способствует развитию не только терапевтического действия бензодиазепинов, но и появлению некоторых других эффектов. Отдельный вид ГАМК-рецепторов был назван бензодиазепиновым, поскольку после связывания с ним возникает чувство эйфории и приятные ощущения, которые ожидают наркоманы после приема психоактивного вещества.

Эффект препарата во многом зависит от применяемой дозы. Медикамент обладает седативным, миорелаксирующим и гипнотическим свойствами. Чаще всего наркозависимые люди употребляют удвоенную дозу препарата, значительно превышающую рекомендуемую, что приводит не только к достижению ими желаемого результата, но и становится причиной передозировки.

После перорального применения вещество быстро всасывается ЖКТ. После внутривенной инфузии действие лекарственного средства быстро распространяется на мозг и ЦНС.

Различия показаний отражают в основном различную степень доказательности проведенных исследований и маркетинговые соображения, а не терапевтическую целесообразность. Иными словами, диазепам эффективен при бессоннице, а флуразепам может быть рекомендован как анксиолитиков. В большинстве случаев выбор препарата делается на основе различий в фармакокинетике и эффективности (как указывалось ранее).

Особенно важно учитывать эффективность при лечении панических атак, при которых мощные бензодиазепины (например, алпразолам и клоназепам) имеют очевидное преимущество. Высокая эффективность и длительный период полувыведения клоназепама объясняют эффективность этого препарата при лечении некоторых видов эпилепсии

Появление бензодиазепинов качественно изменило подход к лечению неврологических, психических и соматических расстройств, полностью вытеснив применимые ранее производные барбитуратовой кислоты, более токсичные препараты, практически не назначаемые сегодня. В отличие от барбитуратов, бензодиазепины обладают широким терапевтическим индексом и избирательным противотревожным эффектом, несмотря на схожий механизм действия. При этом они более безопасны в применении.

Препараты бензодиазепинового ряда оказывают влияние как положительные модуляторы на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). ГАМК относится к распространенным нейротрансмиттерам ЦНС, расположенным в лимбической системе и коре головного мозга. Вступая в реакцию с бензодиазепинами, ГАМК успокаивают нервную систему посредством снижения возбудимости нейронов.

Рассмотрим, в каких случаях назначаются производные бензодиазепинов:

• тревожный синдром, мании, фобии
• расстройства сна, бессонница
• алкогольная и наркотическая зависимость
• эпилепсия, судорожный синдром
• панические атаки
• синдром мышечной скованности
• психотическая ажитация — неконтролируемая двигательная активность
• неврозы различного генеза и др.

Бензодиазепины востребованы в неврологии, психиатрии и наркологии. Основным их минусом является развитие зависимости от малых доз. Поэтому применение транквилизаторов и снотворных препаратов сроком более 2 месяцев должно быть документально обосновано.

Использование препарата в психотерапии

Транквилизаторы бензодиазепиновой группы обладают множеством свойств, способных устранить тяжелые психические состояния и заболевания средней тяжести. После приема медикамента наблюдаются следующие эффекты:

Транквилизаторы бензодиазепиновой группы — характеристика

• снотворный;
• снижающий тревожность;
• седативный;
• расслабляющий мышцы;
• противосудорожный;
• амнестический.

Препараты, входящие в группу депрессантов ЦНС, имеют различные показания к использованию. Среди них следует отметить тревожное и паническое состояния, судорожный синдром, бессонницу. Обычно медикаменты, угнетающие нервную систему, переносятся пациентом хорошо. Но во время продолжительного лечения бензодиазепинами отмечается снижение их эффективности. После прекращения приема нередко развивается абстиненция. Если неправильно или достаточно долго применять транквилизаторы, у больного может возникнуть затяжная депрессия, тревожность.

3 Место бензодиазепинов в медицине

Препараты бензодиазепинового ряда используются в нескольких медицинских направлениях из-за того, что их основное седативное действие устраняет нежелательную симптоматику при многих заболеваниях. Каждый из препаратов имеет собственное торговое название и отдельное действующее вещество, но все они относятся к одному химическому ряду соединений, потому объединены в группы.

Среди направлений применения выделяют:

• Общую анестезиологию. Бензодиазепины лучше нейролептиков и барбитуратов справляются с задачами премедикации, во время которой пациента готовят к операциям.
• Местную анестезиологию. При проведении вмешательств под таким наркозом бензодиазепины оказывают успокоительное действие, повышают судорожный порог.
• Неврологию. Препараты этой группы способны защищать мозг от недостатка поступления кислорода и применяются в критических состояниях.
• Психотерапию. Бензодиазепины активно используются в лечении психических заболеваний различной тяжести.

Наиболее широкий спектр применения именно в психиатрии. Несмотря на безопасность использования бензодиазепинов короткими курсами, возможны парадоксальные реакции. Таковыми называют проявления, обратные желаемым эффектам. Например, бензодиазепины назначают от депрессии, а в ответ на лечение заболевание усугубилось.

Морфология

Схема строения субъединицы ГАМК_A-рецептора. Слева — топология субъединицы. Большой внеклеточный N-концевой домен несёт характеристический цистеиновый мостик (Cys-Cys), который присутствует во всех пентамерных ионных каналах, и места связывания агонистов и модуляторов. Трансмембранные домены показаны в виде цилиндров (1-4) с доменом ТМ2, выстилающим ионный канал (оранжевый). Крупнейшая внутриклеточная петля (между доменами ТМ3 и ТМ4) несёт места связывания многочисленных внутриклеточных модуляторов и сегменты, участвующие в стабилизации и фиксации рецептора в клеточной мембране. В процентах показаны относительные пропорции молекулы субъединицы рецептора, которые находятся по разные стороны плазматической мембраны и внутри неё. Справа — четвертичная структура рецептора. Пентамерный комплекс субъединиц формирует нативный ГАМКА-рецептор, при этом домены ТМ2 каждой субъединицы расположены так, что формируют ионный канал, по которому проходят анионы Cl- и НСО₃— после активации рецептора агонистом (ГАМК).

Ионотропные ГАМК_А-рецепторы впервые были выделены из бычьего мозга в 1987 году, и их структура тогда была определена как состоящая из двух субъединиц. Но позже, благодаря методикам молекулярного клонирования было выделено большое количество разных субъединиц, которые могут входить в состав этого рецептора. Перечень субъединиц включает семь различных семей, многие из которых насчитывают более чем один вид белка. Это семьи, α (6 изоформ), β (три изоформы), γ (три изоформы), а также δ, ε, π и θ (одна изоформа в каждой). Гомология (сходство) в последовательностях аминокислот между изоформами одной семьи достигает по меньшей мере 70 %, в то время как между представителями разных семей — меньше чем 40 %; подробнее о свойствах рецепторов, которые образуются различными комбинациями субъединиц, см. в таблице 1.

Каждый функционирующий ГАМК_А-рецептор представляет собой гетеропентамер, где все пять субъединиц имеют одинаковую третичную структуру. Эта структура состоит в наличии большого N-терминального домена, характеристическим признаком которого для этого типа рецепторов является дисульфидный мостик между двумя остатками цистеина (так называемая «cys-cys-петля») — черта, присущая всем ионно-канальным рецепторам. Также на N-терминальном домене находятся многочисленные места связывания различных лигандов и участок, который активирует рецептор при связывании с ним молекул ГАМК.

За N-терминальным доменом идут четыре трансмембранных домена (ТМ1-4), среди которых ТМ2 вводит внутреннюю выстилку просвета ионного канала. Между доменами ТМ3 и ТМ4 находится большой внутриклеточный регион, который содержит сегменты, применяемые для фосфорилирования с помощью протеин-киназ, а также места присоединения многочисленных фиксирующих и проводящих протеинов. За доменом ТМ4 расположен очень короткий С-терминал. В целом, количество аминокислотных остатков, которые составляют третичную структуру одной субъединицы, равно примерно 400.

Большое количество типов субъединиц ГАМК_А-рецептора (всего 16) приводит к большому количеству структурно отличных ГАМК_А-рецепторов, которые могут быть теоретически ими сформированы. Но практически in vivo уровень многообразия функциональных ГАМК_А-рецепторов является намного меньшим. Благодаря комплексным молекулярно-биологическим исследованиям было установлено, какие именно комбинации субъединиц могут формировать функциональные ГАМК_А-рецепторы — см. Таблицу 1. При этом надо заметить, что не все искусственно синтезированные нормально функционирующие формы рецепторов, приведенные в таблице, в настоящее время найдены в мозге.

Лекарственная зависимость

Лекарственная зависимость от медицинских препаратов характеризуются следующими признаками:

1. Постоянное и непреодолимое влечение к лекарству.
2. Невозможность контролировать приём препарата.
3. Снижение чувствительности организма к лекарству (толерантность), необходимость приёма его во всё возрастающих дозах для достижения прежнего эффекта.

Возникновение болезненного состояния при отмене лекарства.   Пренебрежение к негативным последствиям приёма препарата.

Вероятность появления зависимости от бензодиазепинов существует даже при приеме рекомендованных доз, но на протяжении длительного периода. Исследования показали, что препараты данного ряда провоцируют развитие психической и физической зависимости. Синдром отмены обычно приносит больше неприятных ощущений и длится дольше, чем абстиненция от наркотических веществ.

Зависимость у пациентов развивается примерно спустя 4–6 месяцев после приема терапевтических доз медикамента. Но мало кто из пациентов становится наркоманом, если не имеет цели получить удовольствие от применения лекарственного средства.

У людей, использующих повышенные дозы бензодиазепинов, пристрастие к ним возникает в течение 2–3 месяцев.

Отменять бензодиазепины следует постепенно уже через 3 нед применения, а при более длительном приеме дозу нужно уменьшать очень медленно, например на 0,125 (1/8) дозы каждые 2 нед, при этом весь период отмены может продолжаться 6—12 ч. Отменять препарат следует медленнее при появлении выраженной симптоматики (незначительные симптомы можно купировать бета-адреноблокаторами). При отмене препарата с коротким t1/2 его можно заменить на препарат с более продолжительным t1/2, например диазепам, чтобы уменьшить резкие колебания концентрации препарата в плазме. Особенно трудно переносится отмена последней дозы. При тяжело протекающем синдроме отмена должна проводиться с параллельным назначением седативного антидепрессанта. Зависимость может быть минимальной, если назначать небольшие дозы препаратов короткими или прерывистыми курсами. Только в исключительных случаях бензодиазепины можно принимать в течение нескольких недель.

Трудность оценки симптомов показана в исследовании, в котором больным, проходящим длительную терапию диазепамом, предлагали описать их состояние; при этом им говорили, что препарат отменен, на самом же деле фактически доза оставалась той же самой .

Британский национальный справочник по фармакологии советует переводить больного на диазепам в начале отмены и приводит следующие эквиваленты: 5 мг диазепама = 15 мг хлордиазепоксида, 0,5 — 1 мг лопразолама, 0,5 мг лоразепама, 0,5 — 1 мг лорметазепама, 5 мг нитразепама, 15 мг оксазспама, 10 мг темазепама (250 мкг триазолама).

Симптомы отмены у наркоманов могут развиваться вследствие внезапного прекращения приема бензодиазепинов. К ним относятся:

• приливы
• сыпь
• гипергидроз
• боли в мышцах и головы
• чрезмерная усталостьили чрезмерный прилив энергии
• учащенное сердцебиение
• боль в животе
• симптомы желудочно-кишечного тракта, такие как рвота, диарея, запор, снижение аппетита
• бессонница
• гиперчувствительность
• чувство тревоги
• раздражительность
• агрессия

Все эти признаки наиболее красочно проявляются при употреблении наркотиков и алкоголя. В то же время, многие пациенты и врачи понимают под термином зависимость – болезненное состояние в результате отмены лекарства. Это очень важный, но далеко не единственный признак лекарственной зависимости, который не является специфическим признаком только для психотропных лекарств. Такое состояние может возникать, например, в результате отмены бета-адреноблокаторов при лечении гипертонии (резкое повышение артериального давления), усиление приступов бронхиальной астмы при отмене гормонов. Но никто и не подумает назвать этих пациентов наркоманами!